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科学家揭露男子不育的生物性关键原因

发布时间:2019-10-12 18:13:14

研究人员距离揭开对人类繁殖至关重要的事件——精子的创造——所涉及的一系列复杂过程又更近了一步。根据发表在期刊《基因与发育》上的一项最新研究,美国宾夕法尼亚大学的研究人员描述了酶是如何通过与多达24个基因的相互作用,通过产生一系列对精子发育至关重要的RNA分子来保护生殖细胞系的完整性的细节。

这种酶很可能是导致男性不育的变异来源

研究中所提到的这种酶——RNA解旋酶MOV10L1很可能是导致男性不育的变异来源,在未来它或可能成为可逆的男性避孕的目标。这项研究是由宾夕法尼亚大学兽医医学学院发展生物学教授杰瑞米•王(Jeremy Wang)和病理学和实验室医学教授泽西莫斯•莫雷拉托斯(Zissimos Mourelatos)合作进行的。主要合作作者还包括宾夕法尼亚大学医学院的阿纳斯塔西奥斯•沃拉卡斯(Anastassios Vourekas)和马诺利斯•马拉卡吉斯(Manolis Maragkakis),宾夕法尼亚兽医学院的付其(Qi Fu)和中国南京医科大学的郑可( Ke Zheng )。其它合作作者包括宾夕法尼亚大学医学院的帕纳吉奥蒂斯•艾莱克(Panagiotis Alexiou)、南京医科大学的马晶(Jing Ma)和欧洲分子生物实验室的拉梅什•皮莱(Ramesh S. Pillai)。

基于之前的研究,研究小组了解到产生一系列名为Piwi相互作用RNAs(简称piRNAs)的小RNA分子,MOV10L1必不可少。piRNAs对于男性生殖系的发育至关重要。

王和莫雷拉托斯想要知道MOV10L1产生piRNAs的机制的更多细节。因为MOV10L1是一种解旋酶,也就是可以分解RNA分子的酶,因此研究人员先进行了名为紫外交联免疫沉淀结合高通量测序(HITS-CLIP)的筛检试验,对MOV10L1结合的RNA转录进行分类,同时调查正常成年老鼠的睾丸。研究人员发现几乎所有MOV10L1结合的RNA都是piRNAs的前体细胞。“这暗示了MOV10L1结合的分子非常具体。它几乎只与这类型的RNA先驱者发生相互作用。”

通过密切调查MOV10L1结合RNA的区域,研究人员发现了一种核甘酸偏向性:结合的RNA转录富含大量的鸟嘌呤(G)。这项发现导致研究人员不禁猜测这种酶会选择与那些转录成G-四链体(G4s)的RNA结合。G4s是非常稳定的四链螺旋结构,RNA分子彼此堆叠形成很难破裂的相互连接的Gs。

宾夕法尼亚科研小组还注意到G4s和其它RNA二级结构在成熟piRNAs末端占支配地位,这一样式也出现在人类、猴子、老鼠和耗子的基因组里。这一特征在不同物种中保留下来提供了强烈的证据表明它在有机体内piRNAs的处理中起着至关重要的作用。

这一发现导致研究人员提出一个假设:由于非常稳定难以分离,这些G4结构相当于一个“路障”,MOV10L1和伴随它的蛋白质会在长RNA转录的处理过程中停顿下来。为了测试MOV10L1的解旋酶活性是否就是对piRNAs的处理,研究人员培养了一个酶的变异形式——在酶活性至关重要的一个区域里的一个氨基酸发生了变化。在测试实验中,他们发现虽然正常的酶可以解开RNA结构,但这种变异形式却不能。正如他们所预期的,有这种变异MOV10L1的老鼠进行培育时,雄性老鼠是不育的,类似于那些缺少MOV10L1的老鼠。

“我们认为MOV10L1复杂体就像一辆汽车,沿着一条单链RNA前行,当它遇到G4二级结构时,这一复杂体无法前行,因此停止下来,这使得另一种酶可以插入这一位置并释放部分转录进行额外处理。然后MOV10L1利用它的逆转录活性解开了G-四链体的结,将其拉直并溶解了这一结构。这个过程反复发生。”王说道。“这一复杂体似乎将长链RNA递交给核酸酶并发动了第一次插入,这对于piRNAs生物起源说来说至关重要。” 莫雷拉托斯说道。这些一段段的RNA产生了成熟的piRNAs。在精子产生过程中,piRNAs通过阻挡逆转录转座子的效应保留了生殖细胞系的完整性,逆转录转座子可能会引入破坏性变异。

王和莫雷拉托斯的实验室都计划继续研究MOV10L1复杂体以揭开piRNAs产生过程中所涉及的更多步骤。莫雷拉托斯对piRNAs生物起源说与线粒体之间的关系非常感兴趣,在线粒体里RNA被处理,生物体会产生生存所需的大部分能量。“这导致我们不禁想要知道这其中是否存在我们还不了解的新陈代谢联系。” 莫雷拉托斯说道。

王和同事还想要寻找阻挡这一通道的方式。“如果我们阻止了MOV10L1和相关蛋白质之间的相互作用,我们或可以扰乱这一复杂体,”王说道。“如果你扰乱了它,你可能就扰乱了piRNAs的产生,那么就会产生一个避孕的效果。”王表示现阶段阻止piRNAs的产生可能阻止精子的形成,从而潜在的导致可逆的避孕。

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